Adenovirusvälitteinen geeniterapia tuo uusia mahdollisuuksia edenneen munasarjasyövän hoitoon

Väitös molekulaarisen lääketieteen alalta

Väittelijä: FM, LK Laura Tuppurainen

Aika ja paikka: 31.3.2017 klo 12, KYS Auditorio 1

Virusvälitteisen geeniterapian avulla on mahdollista parantaa munasarjasyövän hoitotuloksia. Tämä osoitettiin filosofian maisteri, lääketieteen kandidaatti Laura Tuppuraisen väitöstutkimuksessa. Tulokset osoittivat, että adenovirusvälitteisestä verisuonten kasvua säätelevästä geeniterapiasta voi tulla uusi hoitomenetelmä edenneen munasarjasyövän hoitoon. Lisäksi geeniterapialla saavutettua hoitovastetta voidaan arvioida magneettikuvantamisen (MRI) ja diffuusiopainotteisen magneettikuvantamisen (DW-MRI) avulla.

Munasarjasyöpä on toiseksi yleisin ja kaikista huonoennusteisin gynekologinen syöpä. Suomessa todetaan vuosittain noin 500 uutta munasarjasyöpätapausta. Diagnostiikan haasteena on munasarjasyövän alkuvaiheen oireettomuus, minkä vuoksi se todetaan usein vasta pitkälle levinneessä vaiheessa, jolloin hoidot tehoavat huonosti. Levinneessä munasarjasyövässä yksi merkittävä ongelma on runsas askitesnesteen kertyminen vatsaonteloon, mikä heikentää myös potilaiden elämänlaatua ja lisää sairaalahoidon tarvetta. Munasarjasyövän hoitomenetelmät eivät ole merkittävästi parantuneet viime vuosikymmeninä, joten uusien hoitomenetelmien kehittäminen on tärkeää potilaiden ennusteen parantamiseksi.

Munasarjasyövän diagnoosi ja levinneisyysarvio tehdään perinteisesti tietokonekuvauksen tai MRI:n avulla. Lisäksi kuvantamista käytetään apuna syöpähoitojen tehon arvioinnissa. Perinteisen MRI:n rinnalle on kehitetty uusia MRI-kuvantamismenetelmiä, joilla on mahdollista saada tarkempaa molekyylitason tietoa syöpäkasvaimista sekä muun muassa niiden verisuonituksesta. DW-MRI perustuu veden diffuusion eli veden vapaan liikkeen muutoksen havaitsemiseen kohdekudoksissa. Onnistuneen syöpähoidon aikaansaamat kasvaimen solumuutokset ja syöpäsolujen tuhoutuminen voidaan todeta muutoksena solunsisäisen veden liikkeessä.

Geeniterapiassa viruskuljettimien avulla kohteeseen viedään jokin viruksen perimään liitetty, syövän hoidon kannalta tehokas geeni. Geeniterapiassa yleisimmin käytetty viruskuljetin on adenovirus, joka on osoitettu turvalliseksi geenin kuljettimeksi. Adenovirusvälitteisen geeninkuljettimen avulla saavutetaan väliaikainen hoidon kannalta oleellisen proteiinin tuotto ilman riskiä geeninkuljettimen liittymisestä yksilön perimään.

Munasarjasyövän kehittymisessä uusien veri- ja imusuonten muodostumisella eli angio- ja lymfangiogeneesillä on merkittävä rooli. Verisuonen endoteelikasvutekijät (vascular endothelial growth factors, VEGF) ja näiden reseptorit (VEGF-reseptori, VEGFR) sekä angiopoietiinit (Ang) ja näiden reseptorit (Tie) ovat munasarjasyövässä tunnettuja, merkittäviä verisuonikasvutekijöitä.

Väitöstutkimuksessa selvitettiin adenovirusvälitteisen (lyhenne Ad) geeniterapian ja liukoisten (soluble, lyhenne s) verisuonikasvutekijöiden (AdsVEGFR2 ja AdsVEGFR3) turvallisuutta rotilla yhdessä munasarjasyövän hoitoon yleisesti käytetyn kemoterapian kanssa. Tutkimuksessa todettiin, että virusvälitteinen geeniterapia on laskimonsisäisesti annosteltuna turvallista. Tulokset puoltavat adenovirusvälitteisen geeniterapian käyttöä ja potilastutkimusten käynnistämistä munasarjasyövän hoidossa.

Tutkimuksessa osoitettiin, että AdsVEGFR2- ja AdsVEGFR3-geeniterapia vähensi uusien mikroverisuonten kasvua munasarjasyöpäkasvaimissa munasarjasyövän koe-eläinmallissa sekä pidensi koe-eläinten elinikää. Adenovirusvälitteisten liukoisten neuropiliinien (AdsNRP1 ja AdsNRP2) havaittiin voivan parantaa geeniterapian tehoa munasarjasyövän hoidossa, mutta niiden merkitys syövän kehittymisessä on vielä tutkimuksen kohteena. Lisäksi todettiin, että geeniterapian tehoa munasarjasyövän hoidossa voidaan arvioida MRI:lla kasvainkudoksen T2-relaksaatioajan varhaisten muutosten perusteella sekä uuden diffuusiopainotteisen MRI:n avulla.

Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin geeniterapian tehokkuutta yhdistämällä veri-ja imusuonten kasvun estoon perustuva hoito kahteen eri signalointireittiin syöpäkasvaimessa. Tarkastelun kohteena oli Ang1- ja Ang2-verisuonikasvutekijöiden sekä näiden liukoisten reseptoreiden sTie1 ja sTie2 rooli munasarjasyövän kehittymisessä. Tärkein tulos oli, että kahteen eri signalointireittiin kohdistettu geeniterapia AdsTie2:a ja AdsVEGFR2:a hyödyntäen vähensi merkittävästi munasarjasyöpäkasvainten määrää sekä askitesnesteen kertymistä vatsaonteloon koe-eläinmallissa.

Filosofian maisteri, lääketieteen kandidaatti Laura Tuppuraisen väitöskirja Gene Therapy for Ovarian Cancer – Antiangiogenic and Imaging Study (Munasarjasyövän geeniterapia – Antiangiogeeninen ja kuvantamistutkimus) tarkastetaan Itä-Suomen yliopiston terveystieteiden tiedekunnassa. Vastaväittäjänä toimii dosentti Annika Auranen Tampereen yliopistollisesta sairaalasta ja kustoksena akatemiaprofessori Seppo Ylä-Herttuala Itä-Suomen yliopistosta.

Laura Tuppurainen on syntynyt vuonna 1987 Kuopiossa ja kirjoittanut ylioppilaaksi vuonna 2006 Minna Canthin lukiosta. Hän on suorittanut filosofian maisterin tutkinnon vuonna 2012 ja lääketieteen kandidaatin tutkinnon vuonna 2013 Itä-Suomen yliopistossa ja valmistuu lääketieteen lisensiaatiksi keväällä 2017. Tuppurainen on työskennellyt Itä-Suomen yliopiston A.I. Virtanen -instituutissa jatko-opiskelijana vuosina 2012-2017.

Väittelijän painolaatuinen kuva on osoitteessa https://kuvapankki.uef.fi/A/UEF+kuvahakemisto/11046?encoding=UTF-8



Takaisin tämän vuoden artikkeleihin