10.12. Tehokkaan ja turvallisen D-vitamiinireseptoriagonistin määrittäminen tulehduksellisen suolistosairauden hoitokeinoksi

Master of Pharmacology Gilles Laverny, väitös
Torstai 10.12.2009 klo 15 Snellmanian auditorio L21, Kuopio

Luonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta/Biokemia

Identification of a potent and safe vitamin D receptor agonist for the treatment of inflammatory bowel disease (Tehokkaan ja turvallisen D-vitamiinireseptoriagonistin määrittäminen tulehduksellisen suolistosairauden hoitokeinoksi)

Vastaväittäjä: Professori Hans van Leeuwen, Erasmus MC, Rotterdam
Kustos: Professori Carsten Carlberg, Kuopion yliopisto

Tehokkaan ja turvallisen D-vitamiinireseptoriagonistin määrittäminen tulehduksellisen suolistosairauden hoitokeinoksi

D-vitamiinin bioaktiivinen muoto, 1α,25-dihydroksyylivitamiini D3 (1α,25(OH)2D3), on sekosteroidihormoni, jota valmistetaan ihossa UV-altistuksen seurauksena. 1α,25(OH)2D3 sitoutuu D-vitamiinireseptoriin (VDR), joka kuuluu tumareseptorien suurperheeseen ja jota ilmennetään monissa solutyypeissä, ja vaikuttaa sitä kautta moniin biologisiin toimintoihin.

1α,25(OH)2D3 on välttämätön luu- ja mineraalihomeostaasille, mutta säätelee myös useiden solutyyppien kasvua ja erilaistumista ja on mukana immuunipuolustuksen säätelyssä ja tulehdusta ehkäisevissä toiminnoissa. Synteettisten VDR-agonistien solukasvua estäviä, erilaistumista edistäviä, antibakteriaalisia ja immuunivastetta muokkaavia vaikutuksia voidaan hyödyntää monien kroonisten tulehdus- ja autoimmuunisairauksien, kuten hyvänlaatuisen eturauhasen liikakasvun (BPH) ja tulehduksellisten suolistosairauksien (IBD:t), hoidossa.

Gilles Lavernyn väitöskirjatutkimuksessa analysoitiin VDR-agonistien tehoa BPH:n hoidossa. BPH on monitahoinen oireyhtymä, johon liittyy eturauhasen liikakasvua aiheuttava staattinen komponentti, virtsaamiseen liittyviä ärsytysoireita aiheuttava dynaaminen komponentti, sekä tulehduksellinen komponentti.

Lavernyn väitöskirjatutkimuksessa on osoitettu, että VDR-agonistit, erityisesti elokalsitol, vähentävät BPH:n staattista komponenttia estämällä eturauhasen sisäisten kasvutekijöiden aktiivisuutta androgeenireseptorista eteenpäin, dynaamista komponenttia RhoA/ROCK –signaloinnin kautta eturauhasessa ja vitsarakon soluissa ja tulehduksellista komponenttia NF-κB –signaloinnin kautta.

Tulehduksellisille suolistosairauksille (IBD:t), kuten Crohnin taudille (CD) ja haavaiselle paksusuolen tulehdukselle, on ominaista toistuva tulehdus ruoansulatuskanavassa, joka aiheutuu limakalvon immuunijärjestelmän epätasapainosta geneettisesti alttiilla henkilöillä. Geneettisten tekijöiden lisäksi, joihin kuuluu VDR-geenin muutokset, myös ympäristötekijöillä on osoitettu vaikuttavan IBD:n kehitykseen, erityisesti D-vitamiinin puutteen yhteydessä, mikä viittaa VDR-agonistien käytön olevan mahdollinen hoitokeino IBD:iden hoidossa.

1α,25(OH)2D3:n teho on osoitettu monissa kokeellisen paksusuolitulehduksen malleissa, mutta sen kalseeminen rasite saattaisi aiheuttaa ongelmia potilasturvallisuuden kannalta ja rajoittaa sen kliinistä käyttöä. Terveiden luovuttajien perifeeristen mononukleaarisolujen (PBMC:t) TLR4 (Toll-like receptor4) -välitteisen TNF-α erityksen estymistä käytettiin vähemmän kalseemisen 1α,25(OH)2-16-eeni-20-syklopropyyli-D3-vitamiini (BXL-62) tunnistamiseen VDR-agonistiksi, jolla on huomattavasti 1α,25(OH)2D3:ia voimakkaampi TNF-α-eritystä estävä vaikutus.

BXL-62:n 1α,25(OH)2D3:ia parempi teho tulehduksen ehkäisyssä vahvistettiin IBD-potilaiden PBMC-soluilla. Lisäksi eri TLR-agonistien aktivoimat CD- ja UC-potilaiden PBMC-solut ovat yhtä herkkiä BXL-62:n tulehdusta estäville ominaisuuksille. Myös muiden tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten IL-12/23p40 ja IL-6, eritys estyi sekä mRNA- että proteiinitasoilla. BXL-62 indusoi VDR:n primäärisiä kohdegeenejä, kuten CYP24 ja CAMP, alemmilla pitoisuuksilla kuin 1α,25(OH)2D3, mikä osoittaa vaikutusten olevan VDR-välitteisiä. Lisäksi BXL-62 estää tulehdusta edistävien sytokiinien tuotantoa IBD-potilaiden paksusuolesta tai ohutsuolen loppuosasta eristetyissä limakalvon tukikerroksen mononukleaarisoluissa. BXL-62:n teho selittyy metabolian eroavaisuuksien avulla, jotka johtuvat BXL-62:n aktiivisen 24-okso-metaboliitin kertymisestä. 24-okso-metaboliitin tulehdusta estävät ominaisuudet ovat päällekkäisiä kantayhdisteen kanssa.

BXL-62:n teho kokeellisen IBD:n hoidossa osoitettiin kemiallisesti indusoidussa paksusuolen tulehdusmallissa. Peräsuolen sisäinen BXL-62:n annostelu vauhditti paksusuolitulehduksen kliinisistä oireista toipumista nostamatta kalseemisia tasoja yli normaalin ja sen hyötyvaikutukset olivat merkittävästi 1α,25(OH)2D3:ia parempia.

Väitöskirjatutkimus vahvistaa VDR-agonistien hyötyvaikutukset kroonisten tulehdus- ja autoimmuunioireyhtymien, kuten IBD:n ja BPH:n, hoidossa ja osoittaa BXL-62:n olevan lupaava yhdiste IBD:n hoidossa.

Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja C. Luonnontieteet ja ympäristötieteet, ISBN 978-951-27-1492-5. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi
tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml

Lisätietoja: Gilles Laverny, p. 00 339 024 4199, g.laverny@gmail.com

Artikkelin kirjoitusvuosi: 2009

Takaisin tämän vuoden artikkeleihin