11.12. D-vitamiinireseptorigeenien aktivaatio luonnollisella ja synteettisellä ligandilla

Marjo MalinenFM Marjo Malinen, väitös
Perjantai 11.12.2009 klo 12, Snellmanian auditorio L21

Luonnontieteiden ja ympäristötieteiden tiedekunta/Biokemia

Transactivation of vitamin D receptor target genes by natural and synthetic ligands (D-vitamiinireseptorigeenien aktivaatio luonnollisella ja synteettisellä ligandilla)

Vastaväittäjä: M.D., Chief Scientific Officer Luciano Adorini, Intercept Pharmaceuticals, Italia
Kustos: Professori Carsten Carlberg, Kuopion yliopisto

D-vitamiinireseptorigeenien aktivaatio luonnollisella ja synteettisellä ligandilla

Suurin osa geenien ilmentymisen säätelystä tapahtuu transkriptiotasolla, jossa genominen DNA käännetään lähetti-RNA:ksi (mRNA). D-vitamiinireseptori (VDR) kuuluu transkriptiotekijä-perheen tumareseptoreihin, jotka säätelevät kohdegeenien ilmentymistä sitoutumalla geenien säätelyalueilla oleviin vaste-elementteihinsä. Transkriptiota säädellään myös DNA:n pakkaustiheydellä, johon vaikuttavat mm. histoniasetylaasi- ja -deasetylaasientsyymit. VDR:n toimintaa ohjaa D-vitamiinin biologisesti aktiivinen muoto, 1,25(OH)2D3 eli kalsitrioli. Kalsitriolin tunnetuin vaikutuskohde on suolisto, jossa se lisää kalsiumin ja fosfaatin imeytymistä ja turvaa siten luulle tärkeiden rakennusaineiden saannin. Kalsitriolin on myös todettu vaikuttavan suotuisasti immuunijärjestelmään ja säätelevän solun jakautumiseen vaikuttavia geenejä. Lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että kalsitriolin matala pitoisuus seerumissa lisää riskiä sairastua mm. paksusuolen, eturauhasen ja rintarauhasen syöpiin. Kalsitriolin käyttöä syöpälääkkeenä rajoittaa sen kalsiumaineenvaihduntaan kohdistuvat sivuvaikutukset. Näiden vaikutusten ehkäisemiseksi on usean vuosikymmenen ajan pyritty kehittämään kalsitriolin synteettisiä johdannaisia, joilla olisi solukasvua salpaavat vaikutukset ilman edellä mainittuja haittavaikutuksia.

Tämän väitöskirjakokonaisuuden tavoitteena oli selvittää VDR-geenien säätelymekanismeja käyttäen erilaisia VDR-ligandeja. Ensimmäisessä osatutkimuksessa havaittiin hiirikokeissa ei-steroidipohjaisen kalsitriolijohdannaisen, CD4528, vaikuttavan kalsitriolin tavoin VDR:n kohdegeeniin CYP24A1 ilman haitallisia kalsiumaineenvaihdunnan vaikutuksia. Toisessa osatyössä tutkittiin kalsitriolin ja histonideasetylaasi-inhibiittorin (TSA) vaikutuksia solunjakaantumista säätelevien geenien (mm. p21WAF1/Cip ja p18INK4C) toimintaan. Tutkimuksessa havaittiin geenin säätelyn tapahtuvan eri histonideasetylaasientsyymien kautta. Seuraavissa osatöissä todettiin VDR:n ja A-vitamiinireseptorin (RAR) olevan sykliini C geenin säätelijöitä kromatiinitasolla. Tutkimuksessa löydettiin myös sykliini C:lle uusia solusyklin säätelytehtäviä. Viimeisessä osatyössä kalsitriolin todettiin säätelevän IGFBP3 geenin mRNA:n määrää syklisesti, kun taas synteettisen ligandin, Geminin, vaikutus oli lineaarinen. Lähetti-RNA:n syklisen ilmentymisen syiksi osoitettiin ligandispesifinen VDR:n sitoutuminen geenin säätelyelementteihin ja kalsitriolin histonideasetylaasi geeneihin 4 ja 6 kohdistuva aktivoiva vaikutus.

Tämän tohtorinväitöstutkimuksen tulokset laajentavat ymmärrystä VDR:n kohdegeenien säätelymekanismeista. Erityisen mielenkiintoinen havainto oli kalsitriolin ja histonideasetylaasien yhteistoiminta kohdegeenien säätelyssä. Väitöskirjatutkimus tehtiin Kuopion yliopiston biotieteiden laitoksella Carsten Carlbergin johtamassa tutkimusryhmässä.

Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja C. Luonnontieteet ja ympäristötieteet, ISBN 978-951-27-1403-2. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml

Lisätietoja:
Assistentti Marjo Malinen
p. 044 355 3572
marjo.malinen@uef.fi
 

Artikkelin kirjoitusvuosi: 2009

Takaisin tämän vuoden artikkeleihin