12.12. Tietokoneavusteisilla menetelmillä uusia lääkeaineita tupakoinnin vieroitushoitoon

FM Minna Rahnasto. väitös 12.12.2009 klo 12, Mediteknian auditorio, Kuopio

Farmaseuttinen tiedekunta / Toksikologia

Development of inhibitors of the human CYP2A6 enzyme – in vitro and in silico study (Inhibiittoreiden kehittäminen ihmisen CYP2A6-entsyymille)

Vastaväittäjä: Professori Olli Pentikäinen, Jyväskylän yliopisto

Kustos: Professori Hannu Raunio, Kuopion yliopisto

Minna Rahnaston väitöstutkimuksessa kehitettiin uusia lääkeaineita, joilla voidaan tukea tupakasta vieroitusta hidastamalla nikotiinin hajoamista elimistössä.

Riippuvuus tupakoinnista on lähes yksinomaan riippuvuutta nikotiinista ja elimistön nikotiinipitoisuuden lasku aiheuttaa tarpeen polttaa uusi savuke. Nykyään tupakanvieroitushoitoon käytetään erilaisia lääkemuotoja, jotka vapauttavat nikotiinia vähitellen elimistöön. Tämä niin sanottu nikotiinikorvaushoito on melko tehoton tapa tupakoinnista luopumiseen. Parempia tapoja vähentää tupakointia kaivataankin kipeästi.

CYP2A6-entsyymillä on tärkeä rooli nikotiinin hajoamisessa. Estämällä CYP2A6-entsyymin toimintaa voidaan lisätä nikotiinin määrää elimistössä, jolloin tarve polttaa uusi tupakka vähenee.

Rahnaston väitöstutkimuksessa kehitettiin uusia CYP2A6-entsyymin estäjiä, joista edelleen muokkaamalla voidaan suunnitella sopivia lääkkeitä tupakoinnin vieroitushoitoon. Lisäksi selvitettiin tietokoneavusteisilla menetelmillä, millaiset ominaisuudet ovat tärkeitä CYP2A6-entsyymin estäjän toiminnan kannalta.

Nikotiinin hajotessa hitaammin tupakoinnin tarve vähenee

Elimistö vapautuu nikotiinista muuttamalla sen CYP-entsyymijärjestelmän kautta inaktiivisiksi tuotteiksi. CYP2A6-entsyymi on tärkein nikotiinin hajottamiseen osallistuva entsyymi. CYP2A6-entsyymillä esiintyy geneettistä vaihtelua, jonka seurauksena nikotiinin hajoamisnopeus elimistössä vaihtelee ihmisten välillä. Yksilöillä, joilla nikotiini hajoaa hitaasti, on pienempi riski jäädä riippuvaisiksi tupakasta. Lisäksi genotyypiltään viallista CYP2A6-geeniä kantavat henkilöt polttavat tupakkaa vähemmän, koska heillä elimistön nikotiinipitoisuus pysyy kauemmin korkeana.

Tämän vuoksi CYP2A6-entsyymin estämisen pitäisi vähentää tupakointia. Perusajatuksena on se, että CYP2A6-entsyymin toiminnan estäminen hidastaa nikotiinin eliminoitumista, jolloin nikotiini pysyy kauemmin elimistössä ja samalla tupakoiminen vähenee. Tämän ajatuksen pohjalta CYP2A6-entsyymin estäjää voitaisiin käyttää suun kautta otettavana lääkkeenä tupakoinnin vieroitushoidossa.

Uusia mallirakenteita estämään CYP2A6-entsyymin toimintaa

Uusien mallirakenteiden suunnittelussa käytettiin apuna tietokoneavusteista suunnittelua rakentamalla CYP2A6-entsyymille kolmiulotteisia rakenne-aktiivisuussuhdemalleja. Malleja käytettiin virtuaaliseulonnoissa, joissa etsittiin suurista molekyylitietokannoista uusia johtomolekyylejä. Näiden mallien avulla selvitettiin myös CYP2A6-entsyymin sitoutumispaikan rakennetta ja CYP2A6-entsyymin estäjälle sitoutumisen kannalta tärkeitä ominaisuuksia. Lisäksi työssä tutkittiin näiden uusien mallirakenteiden entsyymikineettisiä ominaisuuksia.

Väitöskirjatyön aikana löydettiin useita CYP2A6-entsyymin toimintaa estäviä johtomolekyylejä, joista on edelleen tarkoitus muokata sopivampia yhdisteitä käytettäväksi lääkeaineena tupakoinnin vieroitushoidossa.

Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja A. Farmaseuttiset tieteet, ISBN 978-951-27-0858-1. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml

Lisätietoja: Minna Rahnasto, p. 040 3553 786, Minna.Rahnasto@uef.fi

 

Artikkelin kirjoitusvuosi: 2009

Takaisin tämän vuoden artikkeleihin