13.11. Uutta tietoa reseptorivälitteisen ohjelmoidun solukuoleman mekanismeista B-soluissa

FM, LL Jonna Eeva, väitös 13.11.2009 klo 12 Snellmanian auditorio L22, Kuopio

Lääketieteellinen tiedekunta / Kliininen mikrobiologia ja immunologia

Receptor-mediated apoptosis in B cells. From the regulation of B cell survival to potential novel approaches for lymphoma therapy (Reseptorivälitteinen ohjelmoitu solukuolema B-soluissa)

Vastaväittäjä: professori Seppo Meri, Helsingin yliopisto
Kustos: professori Jukka Pelkonen, Kuopion yliopisto

Jonna Eevan väitöstutkimus tuotti elimistön immuunijärjestelmään kuuluvien B-solujen ohjelmoidun solukuoleman mekanismeista uutta tietoa, jota voidaan hyödyntää esimerkiksi syöpähoitojen kehittämisessä.

Ohjelmoidun solukuoleman eli apoptoosin avulla elimistö pääsee eroon tarpeettomista tai haitallisista soluista. Esimerkiksi syöpäsoluiksi muuntuneet solut tai elimistön omia kudoksia vastaan reagoivat immuunijärjestelmän solut eliminoidaan apoptoosin avulla. Puutteellinen apoptoosi voikin johtaa esimerkiksi syövän tai autoimmuunisairauksien syntyyn. Apoptoosin laukaisevana tekijänä on usein solun ulkopuolelta tuleva signaali, joka välittyy solun sisälle solun pinnalla olevien reseptorien välityksellä. Tunnetaan useita reseptoreita, joiden aktivaatio laukaisee ohjelmoidun solukuoleman.

Eeva tutki väitöstyössään reseptorivälitteisen apoptoosin solunsisäisiä mekanismeja follikulaarilymfoomasoluissa. Follikulaarilymfooma on melko yleinen imusolmukesyövän muoto. Apoptoosiin johtavien solunsisäisten signalointiteiden tutkimus on tärkeää, koska tietoa voidaan tulevaisuudessa käyttää esimerkiksi uusien syöpälääkkeiden kehittelyyn.

Immuunijärjestelmään kuuluvilla B-soluilla on kyky tunnistaa valtava määrä erilaisia taudinaiheuttajia, kuten viruksia ja bakteereja, joiden tuhoamiseksi B-solut muodostavat vasta-aineita. B-solujen pinnalla on B-solureseptori, jonka avulla B-solu tunnistaa taudinaiheuttajasta peräisin olevia molekyylejä eli antigeeneja. Jokaisen B-solun pinnalla on ainutlaatuinen, vain yhtä antigeenia tunnistava B-solureseptori.

Elimistön kyky tunnistaa erilaisia taudinaiheuttajia perustuu siihen, että elimistössä syntyy suuri määrä erilaisia B-soluja, joista valikoidaan ainoastaan ne, jotka tunnistavat taudinaiheuttajia parhaiten. B-solut, jotka eivät tunnista taudinaiheuttajaa tai reagoivat elimistön omia kudoksia vastaan, eliminoidaan apoptoosin avulla. B-solureseptori sekä Fas/CD95 ja CD40 ovat reseptoreita, joiden avulla säädellään B-solujen apoptoosia ja eloonjääntiä immuunivasteen aikana. Väitöstutkimuksessa selvitettiin näiden reseptoreiden signalointia B-lymfoomasoluissa.

Väitöskirjatyön toisena tavoitteena oli selvittää rituksimabin laukaiseman apoptoosin mekanismeja follikulaarilymfoomasoluissa. Rituksimabi on vasta-aine, joka tunnistaa CD20-antigeenin syöpäsolun pinnassa. Rituksimabin käyttö on viime vuosien aikana merkittävästi parantanut hoitotuloksia follikulaarilymfoomassa, joka on B-soluista lähtöisin oleva imusolmukesyöpä. Tutkimustulokset toivat uutta tietoa rituksimabivälitteisen apoptoosin molekyylitason mekanismeista ja antoivat uutta teoreettista taustaa sille, kuinka apoptoosia voidaan edelleen tehostaa rituksimabihoidon aikana.

Apoptoosille on tyypillistä kaspaasien, proteiineja pilkkovien entsyymien, aktivoituminen. Käyttämällä geeniteknologisesti muokattuja B-lymfoomasolulinjoja, joissa kaspaasien aktivaatio oli estynyt, pystyttiin tutkimaan eri kaspaasien merkitystä apoptoosissa. Tutkimuksessa havaittiin, että kaspaasi-9:n aktivoitumisella on suuri merkitys rituksimabi- ja B-solureseptorivälitteisessä apoptoosissa. Lisäksi havaittiin, että mitokondriot säätelivät rituksimabi- ja B-solureseptorivälitteistä apoptoosia. Näin ollen mitokondrioiden toimintaan vaikuttavat lääkkeet voivat antaa uusia mahdollisuuksia lymfooman hoitoon tulevaisuudessa.

Väitöskirja on julkaistu sarjassa Kuopion yliopiston julkaisuja D. Lääketiede, ISBN 978-951-27-1363-9. Sitä voi tilata yliopiston kirjaston julkaisumyynnistä, sähköposti: yrjo.valtanen@uku.fi, tai verkko-osoitteesta http://www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.shtml

 Lisätietoja: Jonna Eeva, eeva@hytti.uku.fi, p. 050 342 6753

Artikkelin kirjoitusvuosi: 2009

Takaisin tämän vuoden artikkeleihin